背景介绍
(资料图)
五元芳杂环是一类非常常见的杂环体系，在药物、农药、功能性材料中有着广泛的应用。基于五元杂环的C-N衍生化，尤其是与脂肪胺类的衍生，是药物化学研究中经常会用到的结构优化策略，然而此类偶联反应难度较大，常用的合成策略有：Buchwald偶联，Ullmann偶联，SNAr，Chan-Lam偶联等，在实际应用中经常需要尝试多种不同反应策略，对大量的催化剂、配体进行广泛筛选才能得到较为理想的结果。
基于钯催化的五元芳杂环-脂肪胺偶联反应主要存在以下几大难点：
1、相较于六元杂环体系，体积更小、更为富电子的五元杂环体系还原消除难度更大，甚至是反应的决速步周；由此带来的β-氢消除副反应，影响产物的收率，个别情况下甚至只会产生亚胺副产物；
2、五元杂环与金属配位，使金属失活；
3、部分五元杂环体系在强碱性环境下不稳定；
GPhos是Buchawald教授课题组新近开发的一类膦配体，前期研究显示GPhos对六元芳杂环与脂肪胺/芳香胺的偶联效率甚佳，包括α-tertiary伯胺，如金刚烷胺等，叔丁胺等，本篇论文Buchwald教授拓展了其在五元杂环中的应用，采用更为温和的NaOTMS做碱，对大多数五元杂化底物，均能得到理想的反应效果。
反应开发以及Scope study：
碱对Buchawld反应的效率有着非常大的影响，在该反应中选择了Buchwald偶联中不太常见的碱：NaOTMS（pKaH=11），但却给出了非常好的偶联效果，碱的进化以及选择逻辑在于：需要有合适的碱性（pKaH）促进还原消除历程，但又不至于导致底物的分解。如将叔丁醇钠（pKaH=19）替换为碱性较弱的三氟甲基叔丁醇钠(pKaH=13)后，转化率和收率具有了非常大的提高。另外碱在所用反应溶剂中的溶解度等也是影响Buchawald效率的因素之一。RuPhos比较适用于脂肪胺类的Buchwald偶联反应，但在该实例中，其效率远低于GPhos。
在底物适用性范围的研究中，多数杂环体系在非常低的催化剂载量下可给出理想的反应收率（温度范围：50 ~90 °），包括噻吩、恶唑、咪唑、三氮唑等。胺类底物包括脂肪伯胺、脂肪仲胺等，上述数据证实此反应具有非常广的应用潜力。
总结
五元杂环C-N偶联反应一直是合成研究中的难点，很多时候由于化学的不可及性而不得不更改分子设计方案，借助Buchwal教授在五元杂环C-N偶联反应方面的成果，有望拓展五元杂环胺类的Chemspace。目前GPhos配体已有商业化产品（Cas: 2489243-29-8），部分供应商能够提供Pre-Catalyst，在分子合成遇到瓶颈时，值得一试。
参考文献
Pd-Catalyzed Amination of Base-Sensitive Five-Membered Heteroaryl Halides with Aliphatic Amines. ;
